9.2 Biologie als Merkmale repräsentieren

9.2 Biologie als Merkmale repräsentieren

Warum biologische Beobachtungen zu Zahlen werden müssen

Biologinnen und Biologen denken ganz selbstverständlich in Sequenzen, Proteinen, Signalwegen, Zellen und Organismen. Algorithmen des maschinellen Lernens besitzen jedoch kein intrinsisches Verständnis solcher biologischer Begriffe. Sie können ausschließlich numerische Daten verarbeiten.

Daraus ergibt sich eine zentrale Herausforderung.

Bevor ein Lernalgorithmus Beziehungen in biologischen Daten erkennen kann, muss jede biologische Beobachtung zunächst in eine numerische Darstellung übersetzt werden. Dieser Prozess wird als Merkmalsrepräsentation bezeichnet, und die entstehenden numerischen Größen heißen Merkmale (Features).

Merkmale kann man sich als Messgrößen vorstellen, die biologisch sinnvolle Eigenschaften eines Objekts zusammenfassen.

Eine Proteinsequenz besteht zum Beispiel aus Hunderten von Aminosäuren in einer bestimmten Reihenfolge. Für eine Biologin oder einen Biologen ist das unmittelbar bedeutungsvolle Information. Ein Lernalgorithmus kann die Sequenz in dieser Form jedoch nicht direkt interpretieren.

Deshalb beschreiben wir das Protein zunächst durch numerische Eigenschaften wie

• Aminosäurezusammensetzung,
• Hydrophobizität,
• Molekulargewicht,
• isoelektrischen Punkt,
• vorhergesagte Sekundärstruktur
• oder evolutionäre Konservierung.

Jede dieser Größen erfasst einen bestimmten Aspekt des Proteins. Zusammengenommen liefern sie eine numerische Beschreibung, mit der der Lernalgorithmus arbeiten kann.

Die Auswahl oder Konstruktion dieser numerischen Beschreibungen gehört zu den wichtigsten Schritten des überwachten Lernens.

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Merkmalsvektoren: biologische Objekte numerisch beschreiben

Die meisten biologischen Systeme lassen sich nicht angemessen durch eine einzige Messgröße erfassen.

Stattdessen charakterisieren wir jede Beobachtung durch mehrere Merkmale, die gemeinsam verschiedene Aspekte ihrer Biologie abbilden.

Angenommen, wir beschreiben jedes Protein durch vier Eigenschaften:

• Hydrophobizität,
• Oberflächenladung,
• Molekulargewicht
• und den vorhergesagten Anteil an α-Helices.

Anstatt das Protein durch seine Sequenz darzustellen, repräsentieren wir es nun durch den numerischen Vektor

$$\mathbf{x} = (x_1,x_2,x_3,x_4).$$

Eine solche Zusammenstellung numerischer Merkmale nennt man einen Merkmalsvektor.

Jedes Protein im Datensatz wird durch einen solchen Merkmalsvektor beschrieben.

Der Lernalgorithmus arbeitet nicht länger direkt mit Proteinsequenzen. Stattdessen sucht er nach Beziehungen zwischen Merkmalsvektoren und der biologischen Zielgröße.

Diese Abstraktion ist außerordentlich mächtig, weil sie sehr unterschiedliche biologische Einheiten in denselben mathematischen Rahmen überführt.

Ganz gleich, ob die Beobachtung

• ein Protein,
• ein Metabolit,
• eine Zelle,
• eine Patientin oder ein Patient
• oder ein ganzes Ökosystem

ist, sie lässt sich als Vektor numerischer Messgrößen darstellen.

Überwachte Lernverfahren sind daher weitgehend unabhängig vom konkreten biologischen System. Sie benötigen lediglich informative numerische Repräsentationen.

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Gute Merkmale kodieren biologische Hypothesen

Ein verbreitetes Missverständnis besteht darin, dass maschinelles Lernen automatisch alles Relevante für eine Vorhersage entdeckt.

In Wirklichkeit hängt die Qualität der Vorhersagen entscheidend davon ab, welche Information in den Eingabemerkmalen enthalten ist.

Merkmale kodieren daher biologische Hypothesen.

Nehmen wir an, wir möchten die Stabilität eines Proteins vorhersagen.

Aus Jahrzehnten biochemischer Forschung wissen wir, dass Proteine sich unter anderem deshalb falten, weil hydrophobe Aminosäuren bevorzugt das Innere der gefalteten Struktur besetzen und so den Kontakt mit Wasser vermeiden. Dieser Prozess, die Packung des hydrophoben Kerns, zählt zu den wichtigsten physikalischen Kräften, die Proteine stabilisieren.

Dieses biologische Wissen legt unmittelbar ein sinnvolles Merkmal nahe:

Die Gesamt-Hydrophobizität eines Proteins könnte Information über seine Stabilität enthalten.

Wichtig ist, was hier gerade passiert ist.

Das Merkmal wurde nicht aus mathematischen Gründen gewählt.

Es wurde gewählt, weil biologisches Wissen nahelegt, dass es informativ sein sollte.

Daraus folgt ein Grundprinzip, das in der gesamten computergestützten Biologie gilt:

Merkmale sollten biologisch bedeutsame Eigenschaften repräsentieren, die plausibel mit der Zielgröße der Vorhersage zusammenhängen.

Maschinelles Lernen kann statistische Beziehungen entdecken, aber es kann keine Information rekonstruieren, die in der Eingabedarstellung gar nicht vorhanden ist.

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Ein motivierendes Beispiel: Proteinstabilität vorhersagen

Im weiteren Verlauf dieses Kapitels verwenden wir ein bewusst einfaches Vorhersageproblem, um die Grundideen des überwachten Lernens zu illustrieren.

Angenommen, wir haben die thermische Stabilität vieler Proteine experimentell gemessen. Thermische Stabilität wird häufig durch die Schmelztemperatur ((T_m)) quantifiziert, also durch die Temperatur, bei der die Hälfte der Proteine denaturiert vorliegt.

Für jedes Protein berechnen wir außerdem aus seiner Aminosäuresequenz die Gesamt-Hydrophobizität.

Unser Datensatz besteht damit aus Beobachtungspaaren

$$(\text{Hydrophobizität},\; \text{Proteinstabilität}).$$

Die biologische Frage lautet:

Können wir die Proteinstabilität aus der Hydrophobizität eines Proteins vorhersagen?

Auf den ersten Blick ist das offensichtlich eine Vereinfachung.

Proteinstabilität wird durch viele molekulare Mechanismen beeinflusst, darunter Wasserstoffbrücken, elektrostatische Wechselwirkungen, Disulfidbrücken, konformationelle Flexibilität, Ligandenbindung und quaternäre Struktur.

Hydrophobizität kann unmöglich alle diese Einflüsse erklären.

Gerade deshalb eignet sich das Beispiel aber didaktisch besonders gut: Es greift einen echten biologischen Mechanismus auf und bleibt zugleich mathematisch überschaubar.

Unser Ziel ist also nicht, den bestmöglichen Prädiktor für Proteinstabilität zu konstruieren.

Wir nutzen dieses vereinfachte Beispiel vielmehr, um die grundlegenden Prinzipien zu verstehen, auf denen alle Verfahren des überwachten Lernens beruhen.

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Feature Engineering und Feature Learning

Historisch erforderte die Konstruktion informativer Merkmale erhebliche biologische Expertise.

Forschende entwarfen Merkmale gezielt so, dass sie aus ihrer Sicht relevante biologische Mechanismen erfassen. Dieser Prozess wird als Feature Engineering bezeichnet.

Über viele Jahre hinweg wurden Fortschritte im maschinellen Lernen daher maßgeblich durch bessere Merkmalskonstruktion vorangetrieben. Besseres biologisches Verständnis führte oft direkt zu besserer Vorhersageleistung.

Mit modernem Deep Learning hat sich dieses Paradigma teilweise verschoben.

Anstatt Merkmale vollständig von Hand zu entwerfen, lernen neuronale Netze oft nützliche Repräsentationen direkt aus Rohdaten wie Proteinsequenzen oder biologischen Bildern.

Auch diese Methoden machen biologisches Verständnis jedoch nicht überflüssig.

Forschende müssen weiterhin entscheiden,

• welche Daten erhoben werden sollen,
• welche Vorhersageaufgabe gelöst werden soll,
• wie experimentelle Labels erzeugt werden
• und wie die Modellleistung bewertet werden soll.

Außerdem zeigen gelernte Repräsentationen häufig, dass biologisch sinnvolle Konzepte erneut entdeckt werden. Das verdeutlicht, dass erfolgreiche Vorhersagen weiterhin davon abhängen, biologisch relevante Information zu erfassen.

Feature Engineering und Feature Learning sollten daher eher als komplementäre Ansätze verstanden werden als als konkurrierende Philosophien.

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Lernziele

Nach der Bearbeitung dieses Abschnitts sollten Sie in der Lage sein,

• zu erklären, warum maschinelles Lernen numerische Repräsentationen biologischer Beobachtungen benötigt,
• die Begriffe Merkmal und Merkmalsvektor zu definieren,
• zu verstehen, warum informative Merkmale biologisches Wissen kodieren,
• zu erläutern, warum die Wahl der Merkmale die Vorhersagequalität stark beeinflusst,
• zwischen Feature Engineering und Feature Learning zu unterscheiden.

Konzeptionelle Zusammenfassung

Algorithmen des maschinellen Lernens arbeiten nicht direkt mit biologischen Objekten, sondern mit numerischen Repräsentationen. Biologische Beobachtungen müssen daher in Merkmalsvektoren überführt werden, die relevante biologische Eigenschaften erfassen. Die Wahl informativer Merkmale ist eine grundlegend biologische Aufgabe, weil Merkmale Hypothesen darüber formulieren, welche Mechanismen die Zielgröße beeinflussen. Auch wenn moderne Deep-Learning-Verfahren solche Repräsentationen zunehmend automatisch lernen, bleibt erfolgreiche Vorhersage darauf angewiesen, biologisch bedeutsame Information angemessen darzustellen.

Fragen zur Selbstkontrolle

1. Warum können Algorithmen des maschinellen Lernens nicht direkt auf biologischen Sequenzen operieren?
2. Was ist ein Merkmal, und was ist ein Merkmalsvektor?
3. Warum erfordert die Auswahl von Merkmalen biologisches Wissen?
4. Warum ist Hydrophobizität ein sinnvolles Merkmal für die Vorhersage von Proteinstabilität?
5. Worin besteht der Unterschied zwischen Feature Engineering und Feature Learning?