14.3 Oszillatorisches Verhalten: Wenn Stabilität dynamisch wird

14.3 Oszillatorisches Verhalten: Wenn Stabilität dynamisch wird

Negatives Feedback wird häufig mit Stabilität in Verbindung gebracht. Immer wenn eine biologische Variable von ihrem gewünschten Wert abweicht, wirkt negatives Feedback darauf hin, den ursprünglichen Zustand wiederherzustellen. Es scheint daher naheliegend zu erwarten, dass negatives Feedback stets zu stationärem Verhalten führt.

Überraschenderweise ist das nicht immer der Fall.

Viele biologische Systeme zeigen regelmäßige Oszillationen, anstatt gegen einen konstanten Wert zu konvergieren. Ihre Aktivität bleibt also nicht fest, sondern steigt und fällt rhythmisch und in hochreproduzierbarer Weise. Oszillatorisches Verhalten gehört zu den am weitesten verbreiteten dynamischen Phänomenen der Biologie und tritt auf vielen Ebenen biologischer Organisation auf.

Oszillationen sind überall in der Biologie

Der wohl bekannteste biologische Oszillator ist die circadiane Uhr, die Physiologie und Verhalten mit dem 24-Stunden-Tag-Nacht-Rhythmus synchronisiert. Rhythmisches Verhalten ist jedoch keineswegs auf die circadiane Biologie beschränkt. Oszillationen treten auch während des Zellzyklus, in der Embryonalentwicklung, bei der Calcium-Signalgebung, der Hormonsekretion, neuronalen Aktivität und Genregulation auf.

Obwohl diese Systeme sehr unterschiedliche biologische Funktionen erfüllen, teilen sie häufig erstaunlich ähnliche regulatorische Architekturen. Viele von ihnen beruhen auf Feedback-Schleifen, die ihre eigene Aktivität wiederholt aktivieren und hemmen.

Diese Beobachtung wirft eine wichtige biologische Frage auf:

Wie kann eine stabilisierende Feedback-Schleife kontinuierliche Oszillationen erzeugen, anstatt einfach nur ein Gleichgewicht wiederherzustellen?

Um diese Frage zu beantworten, betrachten wir eines der einfachstmöglichen regulatorischen Systeme.

Ein einfaches Modell der Genregulation

Stellen wir uns ein Gen vor, das fortlaufend in messenger RNA transkribiert wird. Das Transkript wird in ein Protein translatiert, und dieses Protein hemmt anschließend die weitere Transkription desselben Gens.

Dieser einfache regulatorische Schaltkreis besteht nur aus zwei Komponenten, einem Transkript und dem dazugehörigen Protein, enthält aber bereits eine negative Feedback-Schleife.

Zu Beginn steigen die Transkriptmengen an, weil die Transkription aktiv ist. Mit zunehmender Transkriptmenge nimmt auch die Proteinsynthese zu. Das akkumulierte Protein hemmt daraufhin die Transkription, wodurch die Transkriptmenge wieder sinkt. Weil nun weniger Transkript für die Translation zur Verfügung steht, sinkt schließlich auch die Proteinproduktion. Sobald der Proteinspiegel weit genug gefallen ist, wird die Hemmung aufgehoben und die Transkription setzt erneut ein.

Das System durchläuft damit dieselbe Abfolge von Ereignissen immer wieder.

Anstatt sich einem konstanten stationären Zustand anzunähern, oszillieren Transkript- und Proteinkonzentrationen im Zeitverlauf.

Oszillationen erfordern verzögerte Antworten

Die entscheidende Zutat hinter diesen Oszillationen ist die Zeitverzögerung.

Würde das hemmende Protein augenblicklich wirken, dann würde jede Zunahme der Transkription sofort kompensiert. Das System würde sich rasch in einem stabilen Gleichgewicht einpendeln.

In der Realität ist biologische Regulation jedoch niemals instantan. Nach der Transkription muss messenger RNA zunächst in Protein übersetzt werden. Neu synthetisierte Proteine müssen sich möglicherweise falten, transportiert oder posttranslational modifiziert werden, bevor sie aktiv werden. Diese Zwischenschritte führen zu einer Verzögerung zwischen der Produktion des Transkripts und der hemmenden Wirkung des Proteins.

Während dieser Verzögerung läuft die Transkription weiter, sodass die Transkriptmenge über ihr späteres Gleichgewichtsniveau hinaus ansteigen kann. Wenn die Hemmung schließlich wirksam wird, schießt sie in die entgegengesetzte Richtung über und reduziert die Transkriptmenge zu stark. Derselbe Prozess wiederholt sich dann in umgekehrter Richtung und erzeugt anhaltende Oszillationen.

Verzögertes negatives Feedback ist daher einer der einfachsten Mechanismen, der rhythmisches biologisches Verhalten erzeugen kann.

Ein oszillierendes System stören

Oszillatorische Systeme reagieren auf Störungen oft auf nicht-intuitive Weise.

Angenommen, wir entfernen experimentell zu einem bestimmten Zeitpunkt während der Oszillation einen Teil des Proteins. Man könnte erwarten, dass das System das fehlende Protein einfach ersetzt und zu seinem ursprünglichen Verhalten zurückkehrt.

Ob dies tatsächlich geschieht, hängt jedoch entscheidend davon ab, wann die Störung erfolgt.

Die Entfernung von Protein während einer Phase der Oszillation kann langfristig kaum Wirkung haben, während dieselbe Störung in einer anderen Phase zu einer völlig anderen Reaktion führt. Das Ergebnis hängt somit nicht nur von der Stärke der Störung ab, sondern auch vom aktuellen Zustand des Systems.

Diese Beobachtung macht eine wichtige Grenze herkömmlicher Zeitreihenplots sichtbar. Zwar zeigen sie, wie sich einzelne Variablen über die Zeit verändern, doch häufig machen sie es schwer zu verstehen, warum identische Störungen unterschiedliche Resultate haben.

Um solche Fragen zu beantworten, benötigen wir eine neue Art, dynamische Systeme darzustellen.

Jenseits von Zeitreihenplots

Bisher haben wir biologische Dynamik beschrieben, indem wir einzelne Variablen gegen die Zeit aufgetragen haben. Diese Darstellung ist anschaulich, blendet aber einen wichtigen Aspekt des Systemverhaltens aus: die Beziehungen zwischen den Variablen selbst.

Eine informativere Darstellung behandelt das gesamte biologische System als einen Punkt, der sich durch einen abstrakten Raum bewegt, dessen Koordinaten durch die Zustandsvariablen des Systems gegeben sind. Anstatt Transkript- und Proteinkonzentration getrennt zu verfolgen, beobachten wir nun die Entwicklung des gesamten Systems.

Diese Darstellung, der sogenannte Zustandsraum, wird zu einem der zentralen Konzepte der Theorie dynamischer Systeme werden.

Zentrale Konzepte

• Negatives Feedback führt nicht immer zu einem stationären Zustand.
• Viele biologische Systeme zeigen anhaltendes oszillatorisches Verhalten.
• Oszillationen entstehen häufig aus verzögertem negativem Feedback.
• Die Antwort eines oszillatorischen Systems hängt von seinem aktuellen Zustand ab.
• Das Verständnis von Oszillationen erfordert eine Darstellung, die über herkömmliche Zeitreihenplots hinausgeht.

Zusammenfassung

Oszillatorisches Verhalten ist ein Kennzeichen vieler biologischer Systeme. Überraschenderweise kann solches Verhalten schon aus relativ einfachen negativen Feedback-Schleifen entstehen, wenn regulatorische Verzögerungen vorhanden sind. Diese Oszillationen zeigen, dass dynamische biologische Systeme weder aus statischen Netzwerkdiagrammen noch aus einfachen Zeitreihenplots allein verstanden werden können. Stattdessen benötigen wir Darstellungen, die den vollständigen Zustand des Systems und seine Entwicklung im Zeitverlauf erfassen.

Fragen zur Selbstkontrolle

1. Warum kann negatives Feedback zu Oszillationen führen statt zu einem stabilen Gleichgewicht?
2. Welche Rolle spielen biologische Zeitverzögerungen bei der Entstehung oszillatorischen Verhaltens?
3. Warum sind Oszillationen in biologischer Regulation so häufig?
4. Warum kann dieselbe Störung unterschiedliche Wirkungen haben, je nachdem wann sie angewendet wird?
5. Warum motivieren Oszillationen die Einführung von Zustandsraumdarstellungen?