17.9 Modellierungsprinzipien: Modelle biologischer Oszillatoren konstruieren

17.9 Modellierungsprinzipien: Modelle biologischer Oszillatoren konstruieren

Im Verlauf dieses Kapitels haben wir mehrere biologische Oszillatoren untersucht, die sich in ihren molekularen Komponenten und physiologischen Rollen stark unterscheiden. Hormonregulation, Atemkontrolle, motorische Kontrolle und Genexpression wirken zunächst wie voneinander unabhängige biologische Systeme.

Aus Sicht dynamischer Systeme teilen sie jedoch eine bemerkenswert ähnliche mathematische Struktur.

Darin zeigt sich eine zentrale Idee der Systembiologie:

Mathematische Modellierung dient nicht dazu, jedes biologische Detail zu reproduzieren, sondern die dynamischen Prinzipien zu identifizieren, die das Systemverhalten bestimmen.

Wenn wir ein Modell eines oszillatorischen biologischen Systems konstruieren, ist es daher sinnvoll, einer systematischen Modellierungsstrategie zu folgen.

Schritt 1: Die Rückkopplungsarchitektur identifizieren

Oszillationen entstehen fast immer aus Rückkopplung.

Die erste Frage sollte daher nie lauten:

Welche Gleichung soll ich verwenden?

Sondern:

Welche Komponenten regulieren sich gegenseitig?

Bevor Sie Gleichungen formulieren, sollten Sie zunächst ein qualitatives Interaktionsdiagramm erstellen.

Identifizieren Sie

• positive Regulationen
• inhibitorische Wechselwirkungen
• und geschlossene Rückkopplungsschleifen.

Erst wenn die Architektur des Netzwerks verstanden ist, sollten mathematische Gleichungen eingeführt werden.

Schritt 2: Festlegen, was die Variablen repräsentieren

Jede mathematische Variable steht für eine biologische Größe.

Bevor ein Modell formuliert wird, sollte daher sorgfältig entschieden werden, was jede Variable beschreibt.

Beispiele sind

• mRNA-Konzentrationen
• Proteinkonzentrationen
• Metabolitspiegel
• Hormonkonzentrationen
• Populationsgrößen
• oder physiologische Größen wie die Körpertemperatur.

Die Wahl geeigneter Zustandsvariablen bestimmt den Abstraktionsgrad des Modells.

Ein einfaches Modell fasst oft viele molekulare Komponenten in einer einzigen Variablen zusammen, die einen ganzen biologischen Prozess repräsentiert.

Ziel ist nicht maximale Detailtreue, sondern ein Komplexitätsniveau, das zur biologischen Fragestellung passt.

Schritt 3: Biologisches Wissen in mathematische Funktionen übersetzen

Eines der wichtigsten Modellierungsprinzipien dieses Buches lautet, dass mathematische Funktionen nicht beliebig gewählt werden.

Vielmehr codieren sie biologische Annahmen.

Bevor eine Funktion ausgewählt wird, sollte gefragt werden:

Welches qualitative Verhalten sollte dieser biologische Prozess zeigen?

Zum Beispiel

• beschreiben lineare Funktionen proportionale Beziehungen
• beschreiben sigmoide Funktionen schwellenartige Antworten
• beschreiben Hill-Funktionen kooperative Regulation und Sättigung
• repräsentieren Abbauglieder kontinuierlichen Umsatz
• repräsentieren Verzögerungsterme Transport- oder Verarbeitungszeiten.

Unterschiedliche biologische Annahmen führen auf natürliche Weise zu unterschiedlichen mathematischen Funktionen.

Die Funktion ist daher eine formale Repräsentation biologischen Wissens.

Schritt 4: Nichtlinearitäten identifizieren

Lineare Systeme sind mathematisch bequem, aber viele biologische Phänomene entstehen gerade deshalb, weil biologische Regulation nichtlinear ist.

Beispiele hierfür sind

• Enzymsättigung
• kooperative Bindung
• transkriptionelle Aktivierung
• Alles-oder-Nichts-Schalter
• und schwellenabhängige Antworten.

Diese Nichtlinearitäten entscheiden oft darüber, ob ein System Homöostase, Schaltverhalten oder Oszillationen zeigt.

Immer dann, wenn ein biologischer Prozess hochsensitiv erscheint oder bei großen Konzentrationen sättigt, sollte eine nichtlineare Funktion in Betracht gezogen werden.

Schritt 5: Nach Quellen von Verzögerung suchen

Reale biologische Regulation ist selten augenblicklich.

Information benötigt Zeit, um sich durch biologische Systeme auszubreiten.

Mögliche Quellen von Verzögerung sind

• molekularer Transport
• Transkription
• Translation
• Proteinfaltung
• intrazellulärer Transport
• neuronale Signalübertragung
• hormonelle Zirkulation
• oder Entwicklungsprozesse.

Schon relativ kleine Verzögerungen können die Dynamik eines Systems grundlegend verändern.

Immer dann, wenn Information mehrere Zwischenschritte durchlaufen muss, sollten Verzögerungen bei der Modellkonstruktion explizit berücksichtigt werden.

Schritt 6: Potenzielle Kontrollparameter identifizieren

Abschließend sollte gefragt werden, welche Parameter das Verhalten des Systems qualitativ verändern könnten.

Viele Parameter ändern nur numerische Werte, ohne die Gesamtdynamik zu beeinflussen.

Andere verändern den Betriebsmodus des Systems grundlegend.

Typische Kontrollparameter sind

• Rückkopplungssensitivität
• Transportverzögerungen
• Abbauraten
• Wechselwirkungsstärken
• oder externe Eingaben.

Eine systematische Untersuchung dieser Parameter macht häufig Bifurkationen sichtbar, die sich rein intuitiv kaum entdecken ließen.

Gerade darin liegt eine der größten Stärken mathematischer Modellierung.

Ein Modellierungsrezept für biologische Oszillatoren

Die Beispiele dieses Kapitels lassen sich in folgendem allgemeinen Arbeitsablauf zusammenfassen.

1. Identifizieren Sie das regulatorische Netzwerk.
2. Bestimmen Sie die Zustandsvariablen.
3. Übersetzen Sie biologische Wechselwirkungen in mathematische Funktionen.
4. Berücksichtigen Sie nichtlineare Regulation, wo sie biologisch begründet ist.
5. Denken Sie an explizite oder implizite Verzögerungen.
6. Identifizieren Sie Kontrollparameter und untersuchen Sie ihre Auswirkungen auf die Systemdynamik.
7. Analysieren Sie das resultierende Modell daraufhin, ob es stabile Gleichgewichte, Oszillationen oder Bifurkationen vorhersagt.

Beachten Sie, dass die mathematische Analyse erst nach dem biologischen Denken kommt.

Die Gleichungen ersetzen biologisches Verständnis nicht.

Sie liefern vielmehr eine präzise Sprache, um biologische Hypothesen zu formulieren und ihre dynamischen Konsequenzen zu prüfen.

Ausblick

Dieses Kapitel hat Oszillationen als einen zweiten grundlegenden Typ biologischen Gleichgewichts eingeführt.

Im vorherigen Kapitel haben wir gelernt, wie nichtlineare Systeme multiple stabile Zustände und biologische Schalter erzeugen können.

Hier haben wir gesehen, dass derselbe Modellierungsrahmen auf natürliche Weise auch rhythmisches biologisches Verhalten über stabile Grenzzyklen erklärt.

Zusammen vermitteln diese Konzepte eine wichtige Botschaft, die uns im weiteren Verlauf des Buches begleiten wird:

Das Verhalten biologischer Systeme entsteht aus dem Zusammenspiel von Netzwerkarchitektur und Dynamik.

Mathematische Modelle erlauben es uns, über die bloße Beschreibung biologischer Beobachtungen hinauszugehen und zu erklären, warum biologische Systeme sich so verhalten, wie sie es tun.

Zentrale Konzepte

• Modellierung sollte mit dem biologischen Interaktionsnetzwerk und nicht mit Gleichungen beginnen.
• Mathematische Funktionen codieren biologische Annahmen.
• Nichtlinearitäten bestimmen häufig das qualitative Verhalten eines Systems.
• Verzögerungen sind natürliche Folgen biologischer Informationsverarbeitung.
• Kontrollparameter entscheiden darüber, ob ein System Homöostase, Schaltverhalten oder Oszillationen zeigt.
• Mathematische Modelle machen dynamische Prinzipien sichtbar, die experimentell oft schwer zu erkennen sind.

Zusammenfassung

Der Aufbau von Modellen biologischer Oszillatoren verlangt weit mehr als das bloße Aufschreiben von Differentialgleichungen. Gute Modelle beginnen mit biologischem Wissen, identifizieren die zugrunde liegende Regulationsarchitektur und übersetzen qualitative biologische Annahmen in mathematische Funktionen. Nichtlineare Regulation und Zeitverzögerungen entscheiden häufig darüber, ob ein System stabile Homöostase oder anhaltende Oszillationen zeigt. Durch die systematische Untersuchung von Kontrollparametern machen mathematische Modelle die dynamischen Prinzipien sichtbar, die biologisches Verhalten auf sehr unterschiedlichen Skalen organisieren.

Verständnisfragen

1. Warum sollte die Modellkonstruktion mit dem biologischen Interaktionsnetzwerk beginnen?
2. Warum werden mathematische Funktionen auf der Grundlage biologischer Annahmen gewählt?
3. Nennen Sie drei Beispiele für biologische Nichtlinearitäten.
4. Warum sind Verzögerungen in biologischer Regulation so häufig?
5. Wodurch unterscheidet sich ein gewöhnlicher Parameter von einem Kontrollparameter?
6. Warum ist die Untersuchung von Parametern ein unverzichtbarer Bestandteil der Modellierung?
7. Fassen Sie den allgemeinen Arbeitsablauf zur Konstruktion eines Modells eines biologischen Oszillators zusammen.