13.10 Netzwerkmotive: Die Bausteine biologischer Netzwerke

Große biologische Netzwerke können auf den ersten Blick überwältigend komplex erscheinen. Bei genauerer Betrachtung zeigt sich jedoch, dass viele Netzwerke aus einer vergleichsweise kleinen Zahl wiederkehrender Interaktionsmuster aufgebaut sind. Diese Muster, die als Netzwerkmotive bezeichnet werden, erfüllen charakteristische regulatorische Funktionen und können als elementare Bausteine biologischer Informationsverarbeitung verstanden werden. So wie elektronische Schaltungen aus einfachen Logikkomponenten zusammengesetzt sind, bestehen biologische Regulationsnetzwerke aus kleinen Interaktionsmotiven, die im Lauf der Evolution immer wieder neu verwendet wurden.

Lernziele

Nach der Bearbeitung dieses Kapitels sollten Sie in der Lage sein,

zu erklären, was ein Netzwerkmotiv ist,
zu verstehen, warum Motive häufiger auftreten als durch Zufall zu erwarten wäre,
die biologische Funktion häufiger regulatorischer Motive zu beschreiben,
Feed-Forward-Schleifen und Feedback-Schleifen zu unterscheiden,
zu erklären, warum Netzwerkmotive elementare Recheneinheiten biologischer Systeme darstellen.

Kleine Schaltungen in großen Netzwerken

Auf den ersten Blick erscheinen biologische Netzwerke viel zu kompliziert, um sie wirklich zu verstehen.

Ein genregulatorisches Netzwerk kann Tausende von Genen enthalten, die durch Zehntausende regulatorische Wechselwirkungen miteinander verbunden sind. Trotz dieser scheinbaren Komplexität haben Forschende entdeckt, dass viele lokale Interaktionsmuster in sehr unterschiedlichen Organismen immer wieder auftreten.

Diese wiederkehrenden Muster bezeichnet man als Netzwerkmotive.

Ein Netzwerkmotiv ist ein kleines Teilnetzwerk, das deutlich häufiger vorkommt, als es in einem äquivalenten zufälligen Netzwerk zu erwarten wäre.

Das wiederholte Auftreten desselben Interaktionsmusters legt nahe, dass es einen funktionellen Vorteil bietet und daher im Verlauf der Evolution erhalten geblieben ist.

Anstatt biologische Netzwerke als beliebige Sammlungen von Wechselwirkungen zu betrachten, können wir sie daher als Zusammensetzungen wiederverwendbarer funktioneller Module verstehen.

Warum Motive wichtig sind

Die Bedeutung von Netzwerkmotiven geht weit über ihre statistische Überrepräsentation hinaus.

Jedes Motiv erfüllt eine charakteristische regulatorische Aufgabe.

Einige Motive stabilisieren biologische Systeme.

Andere verstärken Signale.

Manche filtern vorübergehende Reize heraus.

Andere erzeugen Schalter, Oszillationen oder Gedächtnis.

In diesem Sinn ähneln Netzwerkmotive elektronischen Schaltungen.

Ein elektronisches Gerät wird nicht aus Millionen einzelner Transistoren unabhängig voneinander entworfen. Stattdessen verwenden Ingenieure immer wieder bewährte Bausteine wie Verstärker, Logikgatter, Oszillatoren und Speicherelemente.

Die biologische Evolution scheint eine bemerkenswert ähnliche Strategie entwickelt zu haben.

Biologische Einsicht

Netzwerkmotive sind nicht bloß wiederkehrende Muster. Sie stellen kleine regulatorische Schaltungen dar, die charakteristische biologische Berechnungen ausführen.

Feed-Forward-Schleifen

Eines der am besten untersuchten Netzwerkmotive ist die Feed-Forward-Schleife.

In ihrer einfachsten Form

reguliert Regulator A den Regulator B,
reguliert Regulator A auch direkt das Zielgen C,
und Regulator B reguliert ebenfalls dasselbe Zielgen C.

Information erreicht das Ziel also über zwei verschiedene Wege.

Auf den ersten Blick mag diese Anordnung redundant erscheinen.

Tatsächlich erlaubt die doppelte Regulation der Zelle aber, zwischen vorübergehenden und anhaltenden Signalen zu unterscheiden.

Kurze Fluktuationen können den direkten Weg aktivieren, ohne den indirekten Weg ausreichend zu aktivieren.

Nur anhaltende Signale aktivieren beide Wege gleichzeitig.

Feed-Forward-Schleifen wirken daher als biologische Signalfilter.

Sie verhindern unnötige zelluläre Reaktionen auf kurzlebige Schwankungen und bleiben zugleich empfindlich gegenüber dauerhaften Umweltveränderungen.

Positive Feedback-Schleifen

Eine positive Feedback-Schleife entsteht, wenn eine Komponente ihre eigene Aktivität direkt oder indirekt verstärkt.

Ist das System einmal aktiviert, verstärkt es das ursprüngliche Signal.

Positives Feedback führt häufig zu zwei charakteristischen Verhaltensweisen.

Erstens kann es schalterartige Antworten erzeugen.

Anstatt graduell zu reagieren, springt das System dann plötzlich zwischen zwei stabilen Zuständen.

Zweitens kann positives Feedback ein zelluläres Gedächtnis erzeugen.

Ist das System einmal aktiviert, kann es aktiv bleiben, selbst wenn der ursprüngliche Reiz bereits verschwunden ist.

Beispiele hierfür sind

Zelldifferenzierung,
Entwicklungsentscheidungen,
irreversible Übergänge im Zellzyklus.

Positives Feedback erlaubt es Zellen somit, stabile Entscheidungen zu treffen.

Negative Feedback-Schleifen

Negatives Feedback bewirkt das Gegenteil.

Anstatt Störungen zu verstärken, wirkt es ihnen entgegen.

Immer wenn die Aktivität einer Komponente zunimmt, sorgt negatives Feedback dafür, dass diese Aktivität wieder reduziert wird.

Negatives Feedback gehört zu den wichtigsten Mechanismen biologischer Homöostase.

Beispiele sind

die Regulation der Körpertemperatur,
die Kontrolle des Blutzuckers,
die Calcium-Homöostase,
die Regulation vieler Stoffwechselwege.

Negatives Feedback stabilisiert biologische Systeme und verringert den Einfluss von Schwankungen.

Unter geeigneten Bedingungen kann verzögertes negatives Feedback auch oszillatorisches Verhalten erzeugen, ein Thema, das im folgenden Teil dieses Buches näher behandelt wird.

Autoregulation

Viele Gene regulieren ihre eigene Expression.

Dieses Phänomen nennt man Autoregulation.

Negative Autoregulation erlaubt es Zellen, Proteinkonzentrationen schnell zu stabilisieren und stochastische Schwankungen in der Genexpression zu verringern.

Positive Autoregulation kann dagegen Genexpression verstärken und zu bistabilem Verhalten beitragen.

Obwohl autoregulatorische Schleifen strukturell einfach sind, gehören sie zu den häufigsten Motiven in genregulatorischen Netzwerken.

Motive als biologische Berechnungen

Einzeln betrachtet erscheint jedes Motiv relativ einfach.

Zusammengenommen liefern sie jedoch ein reiches Repertoire rechnerischer Fähigkeiten.

Biologische Netzwerke können

verrauschte Signale filtern,
schwache Reize verstärken,
stabile Entscheidungen erzeugen,
Homöostase aufrechterhalten,
Gedächtnis speichern,
Oszillationen erzeugen.

Bemerkenswerterweise gehen all diese Verhaltensweisen aus relativ kleinen Interaktionsmustern hervor.

Große biologische Netzwerke beziehen einen erheblichen Teil ihrer funktionellen Komplexität daher aus Kombinationen vergleichsweise einfacher regulatorischer Motive.

Von Motiven zu Dynamik

Bisher haben wir nur die Struktur dieser Motive betrachtet.

Struktur allein erklärt ihr Verhalten jedoch nicht vollständig.

Eine positive Feedback-Schleife erzeugt nicht automatisch einen stabilen Schalter.

Eine negative Feedback-Schleife erzeugt nicht notwendigerweise Oszillationen.

Ob diese Verhaltensweisen tatsächlich entstehen, hängt unter anderem ab von

Interaktionsstärken,
regulatorischen Verzögerungen,
nichtlinearen Antworten,
kinetischen Parametern.

Um diese Prozesse zu verstehen, müssen wir über Netzwerktopologie hinausgehen und untersuchen, wie sich biologische Systeme im Zeitverlauf verändern.

Damit beginnt der Übergang zur dynamischen Systembiologie.

Zentrale Konzepte

Netzwerkmotive sind kleine Interaktionsmuster, die häufiger auftreten als durch Zufall zu erwarten wäre.
Viele Motive erfüllen charakteristische biologische Funktionen.
Feed-Forward-Schleifen wirken als Signalfilter.
Positives Feedback erzeugt Schalter und Gedächtnis.
Negatives Feedback stabilisiert biologische Systeme und kann Oszillationen erzeugen.
Komplexes biologisches Verhalten entsteht aus Kombinationen relativ einfacher regulatorischer Motive.

Zusammenfassung

Netzwerkmotive sind die elementaren Bausteine biologischer Regulationsnetzwerke. Ihr wiederholtes Auftreten spiegelt evolutionäre Selektion für effiziente Strategien biologischer Informationsverarbeitung wider und nicht bloß zufällige Konnektivität. Unterschiedliche Motive erfüllen unterschiedliche rechnerische Aufgaben, darunter Signalfilterung, Verstärkung, Stabilisierung, Gedächtnisbildung und Oszillation. Das Verständnis ihres Verhaltens führt ganz natürlich von der statischen Netzwerkanalyse zur Untersuchung biologischer Dynamik.

Fragen zur Selbstkontrolle

Was unterscheidet ein Netzwerkmotiv von einem beliebigen Teilnetzwerk?
Warum werden Netzwerkmotive häufig mit elektronischen Schaltungen verglichen?
Wie filtert eine Feed-Forward-Schleife vorübergehende Signale?
Welche biologischen Funktionen sind mit positivem Feedback verbunden?
Warum ist negatives Feedback für Homöostase essenziell?
Warum reicht Netzwerktopologie allein nicht aus, um das Verhalten eines regulatorischen Motivs vorherzusagen?